Трофинетид - нам нужно ещё раз поговорить про "таблетку от аутизма"

[Earnest_Haart]

Почему-то никто не пишет о том, что лекарственное средство (ЛС) от синдрома Ретта существует уже три года как. Препарат трофинетид (trofinetide, daybue) был одобрен FDA в 2023 году.

В США одобрен первый в мире препарат для лечения синдрома Ретта

Трофинетид это синтетический аналог инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), участвующего в процессах роста и дифференцировки клеток. ((S)-1-глицил-2-метилпирролидин-2-карбонил)-L-глутаминовая кислота. Как это пептид перорально активен - не все аминокислоты в нём природные. Вместо пролина взят 2-метилпролин, стратегически расположенная метильная группа во второй позиции цикла остатка пролина затрудняет метаболизм.
Ещё одно аналогичное ЛС проходит клинические испытания.

Синдром Ретта - генетическое заболевание (частота 1 на 10000-15000 чел), вызываемое мутацией в гене МЕСР2, кодирующем метил-СрG-связывающий белок 2(МеСР2). Это регуляторный пептид, функция которого - связываться с ДНК и выключать несколько генов, влияющих на синтез белка. Вследствие такой мутации тормозится синтез белка в клетках.

При синдроме Ретта наблюдается комплекс нарушений. Нарушения дыхания - эпизоды гипервентиляции (учащенного дыхания) и апноэ (остановок дыхания), вазомоторные расстройства, деформации скелета - прогрессирующий сколиоз, атрофия мышечного скелета. Проблемы с ЖКТ - частые запоры, бруксизм (скрежетание зубами). Нарушение походки - атаксия (шаткость), ходьба на широко расставленных ногах или полная потеря способности передвигаться. Стереотипии: характерные навязчивые движения, часто напоминающие «мытье» рук, хлопанье, потирание или постоянное держание рук во рту. Эпилепсия, умственная отсталость, сходные с РАС поведенческие симптомы.


Интересно, что тот же трофинетид и ЛС с аналогичным механизмом действия, возможно, будут эффективны и против других синдромальных форм аутизма, связанных с нарушениями синтеза белка. Например синдрома ломкой X хромосомы - самой распространённой синдромальной формы, которая в совокупности составляет около 5% всех случаев РАС (синдромальных и полигенных). То есть в ближайшее время могут стать доступными препараты для фармакотерапии ~5% случаев РАС.


Для тех, кто редко заходит в этот раздел, поясню.

В генетике синдромальный аутизм, это аутизм, вызванный мутацией всего в одном гене. Иногда у таких форм есть собственное название (12 классических "синдромов", не все они включают в себя РАС как одно из нарушений). Часто синдромальные формы РАС имеют очень тяжёлые проявления и выявляются уже в раннем детстве. "Синдромальных" генов в базе данных SFARI https://gene.sfari.org/ сейчас больше 200, причём это количество за последнее время сильно выросло.

Отличный от него полигенный аутизм вызывается мутациями в большом количестве генов, каждый из которых вносит только слабый вклад, но в совокупности они создают клиническую картину РАС. Часто связывают с лёгкими и средними клиническими проявлениями. Часто сопровождаются коморбидными СДВГ, (к)ПТСР, тревожным расстройством и депрессией. Не обязательно замечают в детстве, особенно если с диагностикой в это время в этом месте проблемы. Таких "полигенных" генов в базе данных SFARI уже больше 1000.

Полигенный и синдромальный аутизм - не отдельные категории, это пересекающиеся множества. У конкретного человека могут быть гены обоих форм. Их не различить только по клиническим наблюдениям. Синдромальная форма не обязательно проявляется у носителей генов вообще (гены могут быть и рецессивными), и не обязательно среди нарушений бывает РАС. И этот РАС не обязательно будет "тяжёлый", он может по клинической картине быть похожим на то, что раньше называлось "синдром Аспергера". Точно также полигенный не обязательно будет "лёгким", он может быть с третьим уровнем поддержки и очень "тяжёлой" картиной.

Соотношение синромальных форм к полигенным примерно 10% против 90%.





ЛС для терапии полигенных форм РАС вроде бы остаются пока фантастикой, даже если и научной.

Есть проблемы с моделями полигенных РАС на животных. Почти все существующие модели основаны на мутациях в "синдромальных" генах и неизвестно, насколько они подойдут для моделирования "полигенных" форм. Мне упоминание только одной "полигенной" мышиной модели встретилось BTBR T+ Itpr3tf/J. Её создали селекцией. Вообще модели полигенных расстройств создают пока при помощи селекции, причём это считается очень сложной задачей.

Чтобы создать ЛС для терапии полигенных форм, нужно сначала выявить более меннее все важные гены (эта работа как раз очень активно идёт). Определить механизмы, на которые влияют мутации в этих генах. Например, обсуждавшееся нарушение синтеза белка, долговременный потенциал, баланс возбуждения и торможения, раннее пренатальное развитие нервной системы, влияние глиальных клеток на нейроны. Не знаю, сколько их будет, 5, или 20, надеюсь, что не 100. Создать мышиные или другие модели под эти механизмы, чтобы можно было отбирать кандидаты ЛС. Отобранные кандидаты провести через клинические испытания. И уже прошедшие испытания ЛС можно было бы выводить на рынок.

[ghoststory]

В МКБ-11 синдром Ретта не входит в группу РАС, это отдельное заболевание - и это логично (из вашего пояснения очень хорошо понятно, почему). Предлагаю убрать из названия "таблетку от аутизма", чтобы никого не вводить в заблуждение, и добавить "синдром Ретта".

[Earnest_Haart]

Какого чёрта они спрашивается его убрали, ещё в сравнительно свежей литературе их группировали вместе. По-моему смысл заголовка от этого не меняется - сходные препараты теперь можно разработать для синдромального РАС. Лучше чуть поправить текст, но у меня уже нет возможности это сделать.

[ghoststory]

Лучше чуть поправить текст, но у меня уже нет возможности это сделать.

Правки, которые вы прислали, внесены.

Какого черта - видимо, как раз такого, что у синдрома Ретта четко определены причины, а явления, подобные РАС, - только одна из сторон вызываемого ими состояния. Другие варианты РАС, в том числе полигенетические, вызываются другими причинами, и средствами, помогающими при синдроме Ретта, не лечатся. Поэтому и "таблетка от синдрома Ретта" ≠ "таблетка от РАС".

[Himera]

Я в свое время интересовалась синдромом Ретта. И мне кажется понятно почему его исключили из РАС. Потому что это определенная мутация в гене + отличающаяся от РАС симптоматика. По моему также из РАС исключили и синдром Геллера.